Arkansas, 1999: Dass Menschen im Gesundheitswesen überarbeitet und unterbezahlt sind, davon kann Krankenschwester Mandy zu Beginn einer weiteren Zwölf-Stunden-Schicht ein Lied singen. Zwei Dinge bereichern den tristen Alltag der zynischen Grantscherb’n: Im Spital kommt sie gratis an Drogen und die Organe von Verblichenen vercheckt sie an die Mafia. Als ihre vertrottelte Cousine eine Niere verschusselt, daraufhin die Gauner mit geladenen Knarren antanzen und noch dazu ein Mehrfachmörder auf ihre Station verlegt wird, implodiert Mandys Welt. 12 Hour Shift brennt ein Feuerwerk aus tiefer gelegten Schmähs ab, während das famose Ensemble um Angela Bettis, darunter auch David Arquette, zur Hochform aufläuft.